Białko FUS jest powiązane z rozprzestrzenianiem się FTD i ALS

streszczenie: Nowe badanie ujawnia, w jaki sposób białko FUS gromadzi się i rozprzestrzenia w przypadku otępienia czołowo-skroniowego (FTD) i stwardnienia zanikowego bocznego (ALS).

Badania pokazują, że nieprawidłowo sfałdowane białka FUS działają jak priony, rozprzestrzeniając choroby w mózgu i zaostrzając neurodegenerację. Odkrycie to otwiera nowe horyzonty dla strategii terapeutycznych ukierunkowanych na ubikwitynację.

Kluczowe fakty:

1. Agregaty białka FUS krążą w postaci prionów, przyczyniając się do neurodegeneracji w FTD i ALS.
2. Agregaty FUS wstrzyknięte myszom powodowały pogorszenie funkcji poznawczych i deficyty behawioralne.
3. Zrozumienie mechanizmów agregacji FUS może prowadzić do nowych metod leczenia chorób neurodegeneracyjnych.

źródło: VIB

Otępienie czołowo-skroniowe (FTD) i stwardnienie zanikowe boczne (ALS) to dwie wyniszczające choroby neurodegeneracyjne. Naukowcy od dawna podejrzewali, że białko zwane FUS może odgrywać pewną rolę, ale dokładny mechanizm pozostaje tajemnicą.

Nowe badanie przeprowadzone w laboratorium profesor Sandrine da Cruz i opublikowane w: Neurodegeneracja molekularna Ujawnia, jak białko FUS zachowuje się w tych chorobach, co ma kluczowe znaczenie dla potencjalnych interwencji terapeutycznych.

Otępienie czołowo-skroniowe (FTD) jest formą otępienia o wczesnym początku i stanowi około 10-20% przypadków demencji. W przeciwieństwie do choroby Alzheimera, która wpływa przede wszystkim na pamięć, otępienie czołowo-skroniowe charakteryzuje się zmianami osobowości, zachowania i języka w wyniku zwyrodnienia płatów czołowych i skroniowych mózgu.

Stwardnienie zanikowe boczne (ALS), najczęstsza choroba zwyrodnieniowa neuronów ruchowych u dorosłych, charakteryzuje się selektywną utratą neuronów ruchowych, prowadzącą do postępującego osłabienia mięśni i paraliżu, a także trudności z połykaniem i mówieniem.

Pacjenci zwykle umierają na chorobę w ciągu 2–5 lat od postawienia diagnozy. Co roku na stwardnienie zanikowe boczne umiera około 100 000 osób.

W obu chorobach białko zwane „fused in mięsak” (FUS) powoduje problemy. Zwykle FUS występuje głównie w jądrze komórkowym, ale u niektórych pacjentów zbija się (agreguje) w cytoplazmie.

Nowe badanie, prowadzone pod kierunkiem profesor Sandrine da Cruz z Centrum Badań nad Mózgiem i Chorób VIB-KU w Leuven, ujawniło, w jaki sposób agregaty FUS rozprzestrzeniają się i zachowują, przyczyniając się do neurodegeneracji.

Rozprzestrzenianie się choroby

Naukowcy wstrzyknęli związane z chorobą ludzkie agregaty FUS myszom zaprojektowanym tak, aby wyrażały ludzkie białko FUS. Co ciekawe, agregaty zachowywały się jak nasiona, powodując agregację endogennego ludzkiego białka FUS u myszy i rozprzestrzenianie się na inne obszary mózgu.

„To odkrycie wskazuje na mechanizm podobny do prionów, czyli proces, w którym białka ulegają nieprawidłowemu fałdowaniu i powodują nieprawidłowe fałdowanie innych białek w podobny sposób, co prowadzi do rozprzestrzeniania się chorób w organizmie” – mówi dr Sonia Vasquez Sanchez, pierwsza uczestniczka badania badania. Autor badania.

„W tym przypadku źle sfałdowany FUS gromadzi zdrowe, „złe” białka FUS, co prowadzi do efektu domina w postaci szkodliwej akumulacji FUS w mózgu”.

Agregacja białek FUS nasiliła zależny od wieku spadek funkcji poznawczych i deficyty behawioralne u myszy. Proces ten odzwierciedla to, co zaobserwowano w przypadku ludzkiego otępienia czołowo-skroniowego i stwardnienia zanikowego bocznego, gdzie agregaty białkowe proliferują i przyczyniają się do neurodegeneracji.

Kolejnym ważnym odkryciem była bariera gatunkowa utrudniająca montaż FUS. Po wstrzyknięciu ludzkich włókienek FUS myszom, które wykazują ekspresję wyłącznie mysiego FUS, nie wystąpiła agregacja. Sugeruje to, że specyficzne interakcje między ludzkimi białkami FUS mogą być niezbędne do agregacji i ubikwitynacji.

Implikacje i przyszłe kierunki

Badania te potwierdzają szerszą hipotezę, że wiele chorób neurodegeneracyjnych, w tym choroba Alzheimera i Parkinsona, może obejmować mechanizmy podobne do prionów, w których nieprawidłowo sfałdowane białka rozprzestrzeniają się, powodując podobne nieprawidłowe sfałdowanie normalnych białek. Zrozumienie tych mechanizmów otwiera nowe horyzonty dla strategii terapeutycznych mających na celu zatrzymanie lub spowolnienie postępu choroby poprzez ukierunkowanie na rozprzestrzenianie się agregatów białkowych.

Zespół badawczy bada obecnie szczegóły całkowitej neurodegeneracji wywołanej FUS.

„Dokładne określenie składników tych skupisk i obszarów mózgu najbardziej dotkniętych ich proliferacją będzie miało kluczowe znaczenie dla opracowania przyszłych interwencji terapeutycznych” – podsumowuje profesor Sandrine da Cruz.

Finansowanie i współpraca

Postęp w badaniach można osiągnąć jedynie poprzez współpracę na poziomie krajowym i międzynarodowym. Badania te przeprowadzono w ścisłej współpracy pomiędzy laboratoriami profesora Sandrine da Cruz, profesora Jamesa Shortera (UPenn), profesora Dona Clevelanda (UCSD) i profesora Lin Guo (Thomas Jefferson).

Badania (zespół) były wspierane przez Flanders Research Foundation (FWO), Stowarzyszenie Dystrofii Mięśniowej, Fundację Badań nad Alzheimerem – Stichting Alzheimer Onderzoek (STOPALZHEIMER.BE), Target ALS, ALSA oraz Centrum Roberta Packarda ds. Stwardnienia Zanikowego Bocznego Badania na Uniwersytecie Johnsa Hopkinsa. .

Wiadomości z badań neurologicznych i genetycznych

autor: Indie Jane Mądra
źródło: VIB
Komunikacja: Indie Jane Wise – VIB
zdjęcie: Zdjęcie przypisane Neuroscience News

Oryginalne wyszukiwanie: Otwarty dostęp.
„Rozwój choroby przypominającej otępienie czołowo-skroniowe spowodowanej agregacją nasion i rozprzestrzenianiem się FUS„Przez Sandrine da Cruz i in. Neurodegeneracja molekularna

podsumowanie

Rozwój choroby przypominającej otępienie czołowo-skroniowe spowodowanej agregacją nasion i rozprzestrzenianiem się FUS

Białka wiążące RNA okazały się kluczowymi uczestnikami mechanizmów wielu chorób neurodegeneracyjnych. W szczególności białkopatię mięsaka fuzyjnego (FUS) stwierdza się w niektórych przypadkach rodzinnego stwardnienia zanikowego bocznego (ALS) i około 10% sporadycznego zwyrodnienia płata czołowo-skroniowego (FTLD).

Tutaj pokazujemy, że ogniskowe wstrzyknięcia wokalizowanego ludzkiego FUS do mózgów myszy, u których zmutowany lub ludzki FUS związany z ALS zastępuje endogenny mysi FUS, są wystarczające do wywołania ogniskowej błędnej lokalizacji cytoplazmy i agregacji zmutowanego i FUS typu dzikiego, która z czasem rozprzestrzenił się na odległe obszary mózgu.

Agregacja FUS indukowana ludzkim włóknem w mózgu myszy humanizowanych myszy FUS jest przyspieszana przez mutację FUS powodującą ALS w porównaniu z ludzkim FUS typu dzikiego.

Wstrzyknięcie sonikowanych ludzkich włókien FUS nie indukuje agregacji FUS i późniejszej dyfuzji po wstrzyknięciu do mózgów naiwnych myszy zawierających tylko mysi FUS, co sugeruje barierę gatunkową dla agregacji ludzkiego FUS i dyfuzji podobnej do prionów.

Indukowane włóknami ludzkie agregaty FUS podsumowują patologiczne cechy FTLD, w tym zwiększoną nierozpuszczalność FUS i TAF15 w detergentach oraz amyloidopodobne złogi cytoplazmatyczne FUS, które gromadzą ubikwitynę i p62, ale nie TDP-43.

Wreszcie wykazano, że wstrzyknięcie włókien głosowych FUS zaostrza zależne od wieku deficyty poznawcze i behawioralne wynikające ze zmutowanej ekspresji ludzkiego FUS. Zatem posortowana ogniskowa agregacja FUS i dalsze rozprzestrzenianie się poprzez rozpowszechnianie podobne do prionów prowadzi do proteinopatii FUS i rozwoju choroby podobnej do FTLD.